Im heutigen Blogbeitrag möchte ich ein wenig über den Tellerrand schauen und meinen Eindruck zum Buch „Arzneiformenlehre kompakt“ von Uwe Weidenauer (2. Auflage von 2019, veröffentlicht in der wissenschaftlichen Verlagsgesellschaft Stuttgart, ISBN: 978-3-8047-3187-5) schildern.

Dieses Buch hat mich mit in den letzten Urlaub begleitet und manchen relaxten Tag am Pool habe ich einen Blick hineingeworfen. Da ich bislang vorwiegend im Parenteralia-Bereich unterwegs war, dachte ich, es sei sinnvoll, sich auch ein wenig mit der Herstellung anderer Arzneiformen wie beispielsweise Tabletten, Tropfen oder Salben vertraut zu machen. Dafür bietet dieses Buch eine Möglichkeit, auch wenn mich der Blickwinkel etwas überrascht hat. So wird vielfach aus Sicht der Herstellung in der Apotheke geschrieben, was durchaus interessant ist, ich aber nicht erwartet hatte.

Für die Freigabe von Arzneimitteln ist nicht nur entscheidend, dass der Wirkstoff in angegebener Konzentration und Wirksamkeit vorhanden ist, sondern auch, dass das Arzneimittel möglichst wenig Verunreinigungen aufweist. Solche Verunreinigungen können z.B. herstellungsbedingt sein. Ein Beispiel ist die biotechnologische Herstellung des Arzneimittels (z.B. eines therapeutischen Proteins) mit Hilfe von Bakterien. Bei sterilen, z.B. parenteral verabreichten Arzneimitteln sollten nicht nur keine Keime mehr im Produkt vorhanden sein, sondern auch keine bakteriellen „Rückstände“. Darunter sind z.B. fieberauslösende Bestandteile der Zellmembran bestimmter Bakterien zu verstehen, sogenannte Endotoxine. Diese können mit verschiedenen Methoden nachgewiesen werden, eine davon ist der Limulus-Amöbozyten-Lysat (LAL) Test.

Die Durchführung dieses LAL Tests ist in den Arzneibüchern beschrieben (Ph. Eur. 2.6.14 und USP <85>) und kann auf verschiedene Weise erfolgen, z.B. als quantitativer photometrischer Test oder als Limit-Test / Grenzprüfung per Gel-Clot Technik. Bei einem quantitativen Test wird ein konkretes Ergebnis mit einem Zahlenwert erhalten, bei einem Limit-Test kann nur die Aussage getroffen werden, ob Endotoxine in einer Konzentration oberhalb eines Grenzwerts in der Probe vorhanden sind oder nicht.

Im Rahmen von Methodenvalidierungen ist es bei Reinheitstests erforderlich, die Nachweisgrenze (Limit of detection, LOD; oder auch DL = detection limit) bzw. die Bestimmungsgrenze (Limit of quantification, LOQ) zu ermitteln. Dies kann z.B. unter Anwendung der Kalibriergeraden erfolgen und wird dann in der Literatur als „Kalibriergeradenverfahren“ bezeichnet.

Am Beispiel der Nachweisgrenze werden dafür von der Validierungsguideline ICH Q2(R1) in Abschnitt 6.3 bzw. 6.3.2 folgende Vorgaben gemacht:

Kürzlich bin ich mit der Frage konfrontiert worden, ob ich wisse, warum beim Bakterienrückhaltetest gemäß ASTM F838 ein Maximaldruck von 30 psi (= 2,07 bar) vorgegeben sei. Dürfte der nicht überschritten werden, weil dann keine Bakterienrückhaltung des Filters mehr gegeben sei? Diese Frage ist klar zu verneinen, Filtermembranen sind auch bei deutlich höheren Drücken noch bakterienzurückhaltend. So weisen beispielsweise Millipore Durapore PVDF 0,22 µm Membranen einen wasserbenetzten Bubble Point von 3,45 bar auf, der mit der Bakterienrückhaltung korreliert (siehe dazu auch unser Blogartikel „Wie hängen Bakterienrückhaltung und Filterintegrität zusammen?“). Das kann also nicht der Grund sein.