Im ersten Teil der kleinen Serie zu den Unterschieden und Gemeinsamkeiten zwischen der ISO 13495 und der ISO 9001 bin ich ja auf so grundlegende Dinge eingegangen, wie zum Beispiel die HLS oder die Ausrichtungen der Normen. In diesem Beitrag möchte ich daher genauer auf die einzelnen Normkapitel 4 bis 6 eingehen.
In unserem ersten Blogbeitrag zur Erhöhung der Sensitivität bei LOD/LOQ-Problemen bei HPLC-Methoden haben wir die Erhöhung der Sensitivität vorwiegend durch die Reduktion des Basislinien-Rauschens behandelt. Nun betrachten wir dasselbe Thema aus der Sicht der Methodenoptimierung. Was kann an einer Methode optimiert werden, um die Peakhöhe zu steigern und damit das Signal-Rausch-Verhältnis zu verbessern? In diesem Blogbeitrag sorgen wir uns nicht um außerplanmäßige Probleme wie Lecks, Verunreinigungen, Druckschwankungen oder durch Alterung der Säule entstehende Veränderungen in der Peakform. Wir gehen davon aus, dass die betrachtete Methode gut etabliert und robust ist und lassen daher die üblichen Troubleshooting-Themen hinter uns.
In jeder Methode, bei der es um die Quantifizierung eines Analyten eines Arzneimittels oder dessen Wirkstoffs geht, ist die Linearität einer Kalibriergeraden ein ausschlaggebendes Kriterium für die Richtigkeit der Werte. Die gemessenen Werte sollten im besten Fall also direkt proportional zur eingesetzten Konzentration darstellbar sein. Die meisten Messmethoden haben ihre Grenzen, weshalb man den messbaren Bereich (linearen Bereich) oft eingrenzt. Laut ICH Q2(R1) Leitfaden zur Methodenvalidierung ist die Linearität in einem spezifizierten Arbeitsbereich (Range) mit der Methode der kleinsten Quadrate nachzuweisen. Unbedingt zu vermeiden ist es, den erzeugten Daten eine lineare Regression aufzuzwingen, wo unter Umständen keine vorhanden ist. Lässt sich bei Auftragung der Konzentration gegen die Messwerte eine Kurve erahnen, sollte eine genauere Regressionsanalyse in Betracht gezogen werden.
Bei der Validierung von Methoden zur Reinheitsprüfung von Arzneimitteln oder ihren Wirkstoffen kommt man früher oder später an den Punkt, an dem man die Nachweis- und Bestimmungsgrenze bestimmen muss. Die Nachweisgrenze, auf Englisch Limit of detection oder LOD, ist definiert als die niedrigste Menge des Analyten einer Probe, die noch detektiert werden kann. Hier geht es nur um die Detektion, nicht die Quantifizierung – während es bei der Bestimmungsgrenze (englisch: Limit of quantitation, LOQ) um die niedrigste Menge des Analyten einer Probe geht, die noch zuverlässig quantifiziert werden kann. Das heißt, die Quantifizierung muss den gegebenen Anforderungen hinsichtlich Präzision und Richtigkeit entsprechen.
GMP kommt aus dem Englischen „good manufacturing practice“ und bedeutet auf Deutsch: gute Herstellungspraxis. Damit ist außer einem einwandfreien Herstellungsprozess die Qualitätssicherung und -kontrolle des entstehenden Produkts gemeint. Wichtig ist dies bei Produkten, die am Ende beim / im Verbraucher landen, also in erster Linie Arzneimittel und deren Wirkstoffe, aber in übertragener Form auch Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel.
CAPA ist eine Abkürzung für „Corrective and Preventive Action“, also übersetzt eine Korrektur- und Vorbeugemaßnahme. Erstmals eingeführt wurde der CAPA-Prozess 2006 durch die FDA (Food and Drug Administration) in den USA im Rahmen der herausgegebenen Quality Systems Guidance, welche später die Grundlage der für den pharmazeutischen Bereich relevanten ICH-Guideline Q10 bildete. Die ICH-Guideline Q10 ist inzwischen auch in den Teil 3 des EU-GMP-Leitfaden aufgenommen worden, was die Umsetzung des CAPA-Prozesses im Pharma-Umfeld hervorhebt.
Die DIN EN ISO 13485 ist ein Qualitätsmanagementsystem zur Einhaltung des Konformität bei der Herstellung und dem in Verkehr bringen von Medizinprodukten. Zu aller erst muss hier zwischen Medizinprodukt oder Arzneimittel unterschieden werden. Wenn auch beide Produktkategorien einer Validierungspflicht unterliegen, gibt es für diese beiden Kategorien unterschiedliche gesetzliche Anforderungen (siehe hierzu den Blogbeitrag „Arzneimittel versus Medizinprodukt“).
Gemäß der ISO 14971 besteht der Risikomanagement Prozess aus verschiedenen aufeinander folgenden Abschnitten. Zuerst müssen mit Hilfe einer Risikoanalyse die mit dem Medizinprodukt verbundenen Gefährdungen identifiziert werden und die einhergehenden Risiken eingeschätzt werden. Anschließend erfolgt eine Risikobewertung. Die identifizierten Risiken müssen im laufenden Prozess durch geeignete Maßnahmen beherrscht werden. Dies schließt auch die Bewertung des Restrisikos mit ein. Schließlich muss die Wirksamkeit der Beherrschung überwacht werden, dies geschieht durch die Sammlung von Informationen über das Medizinprodukt aus der Herstellung und der Herstellung nachgelagerter Phasen. Im Arzneimittel-Sektor ist dies vergleichbar mit einem Pharmakovigilanzsystem.