Im ersten Teil der kleinen Serie zu den Unterschieden und Gemeinsamkeiten zwischen der ISO 13495 und der ISO 9001 bin ich ja auf grundlegende Dinge eingegangen, im zweiten Teil ging es dann um die Kapitel 4 bis 6 der ISO 13485 und heute möchte ich mich den Kapiteln 7 - Produktrealisierung und 8 - Messung, Analyse und Verbesserung widmen.
In einem früheren Blogbeitrag wurde bereits allgemein über den Risikomanagement Prozess und die anwendbaren Techniken zur Risikoanalyse berichtet. Hierbei wurde zunächst nur grob auf die verschiedenen möglichen Techniken eingegangen, welche vielmehr einen Überblick darstellen sollten.
Jede Methode hat Stärken und Schwächen, die sich in Abhängigkeit vom Anwendungsfall mehr oder weniger bemerkbar machen. Wie bereits in unserem ersten Blogbeitrag zu diesem Thema erwähnt, gibt es keine regulatorischen Vorgaben zur Verwendung bestimmter Methoden. Die Behörden erwarten lediglich die Beschreibung der im Unternehmen eingesetzten Methoden in einer Standardarbeitsanweisung (SOP) und die entsprechende Schulung der Mitarbeiter.
Heute wollen wir unseren Fokus auf die FMEA-Methode legen, welche man eigentlich schon als die Standard-Methode, gerade im Pharma-Medizintechnik-Umfeld, bezeichnen kann.
Bei der Herstellung eines Arzneimittels sind die Kontrollen mandatorisch. Hier kommt man schnell auf ein Problem: Um den Endverbraucher zu schützen, möchte man keine Fehler in einem Produktionsschritt übersehen. Andererseits ist eine 100% Kontrolle in einigen Produktionsschritten nicht möglich. So kann man beispielsweise nicht jede einzeln verpackte Tablette wieder auspacken und auf ihre Beschaffenheit untersuchen, nur um sicher zu sein, dass kein Fehler übersehen wurde.
Aus diesem Grund nimmt man eine Stichprobe, das heißt man entscheidet sich für eine gewisse Menge an Tabletten pro Charge, um diese auf Fehler zu untersuchen. Anschließend muss von dieser Stichprobe ausgehend eine Schätzung abgegeben werden, die sich auf die gesamte Charge bezieht. Hier kommt das sogenannte Konfidenzintervall (oder auch Vertrauensintervall oder Vertrauensbereich) ins Spiel.
Im ersten Teil der kleinen Serie zu den Unterschieden und Gemeinsamkeiten zwischen der ISO 13495 und der ISO 9001 bin ich ja auf so grundlegende Dinge eingegangen, wie zum Beispiel die HLS oder die Ausrichtungen der Normen. In diesem Beitrag möchte ich daher genauer auf die einzelnen Normkapitel 4 bis 6 eingehen.
In unserem ersten Blogbeitrag zur Erhöhung der Sensitivität bei LOD/LOQ-Problemen bei HPLC-Methoden haben wir die Erhöhung der Sensitivität vorwiegend durch die Reduktion des Basislinien-Rauschens behandelt. Nun betrachten wir dasselbe Thema aus der Sicht der Methodenoptimierung. Was kann an einer Methode optimiert werden, um die Peakhöhe zu steigern und damit das Signal-Rausch-Verhältnis zu verbessern? In diesem Blogbeitrag sorgen wir uns nicht um außerplanmäßige Probleme wie Lecks, Verunreinigungen, Druckschwankungen oder durch Alterung der Säule entstehende Veränderungen in der Peakform. Wir gehen davon aus, dass die betrachtete Methode gut etabliert und robust ist und lassen daher die üblichen Troubleshooting-Themen hinter uns.
In jeder Methode, bei der es um die Quantifizierung eines Analyten eines Arzneimittels oder dessen Wirkstoffs geht, ist die Linearität einer Kalibriergeraden ein ausschlaggebendes Kriterium für die Richtigkeit der Werte. Die gemessenen Werte sollten im besten Fall also direkt proportional zur eingesetzten Konzentration darstellbar sein. Die meisten Messmethoden haben ihre Grenzen, weshalb man den messbaren Bereich (linearen Bereich) oft eingrenzt. Laut ICH Q2(R1) Leitfaden zur Methodenvalidierung ist die Linearität in einem spezifizierten Arbeitsbereich (Range) mit der Methode der kleinsten Quadrate nachzuweisen. Unbedingt zu vermeiden ist es, den erzeugten Daten eine lineare Regression aufzuzwingen, wo unter Umständen keine vorhanden ist. Lässt sich bei Auftragung der Konzentration gegen die Messwerte eine Kurve erahnen, sollte eine genauere Regressionsanalyse in Betracht gezogen werden.
Bei der Validierung von Methoden zur Reinheitsprüfung von Arzneimitteln oder ihren Wirkstoffen kommt man früher oder später an den Punkt, an dem man die Nachweis- und Bestimmungsgrenze bestimmen muss. Die Nachweisgrenze, auf Englisch Limit of detection oder LOD, ist definiert als die niedrigste Menge des Analyten einer Probe, die noch detektiert werden kann. Hier geht es nur um die Detektion, nicht die Quantifizierung – während es bei der Bestimmungsgrenze (englisch: Limit of quantitation, LOQ) um die niedrigste Menge des Analyten einer Probe geht, die noch zuverlässig quantifiziert werden kann. Das heißt, die Quantifizierung muss den gegebenen Anforderungen hinsichtlich Präzision und Richtigkeit entsprechen.
GMP kommt aus dem Englischen „good manufacturing practice“ und bedeutet auf Deutsch: gute Herstellungspraxis. Damit ist außer einem einwandfreien Herstellungsprozess die Qualitätssicherung und -kontrolle des entstehenden Produkts gemeint. Wichtig ist dies bei Produkten, die am Ende beim / im Verbraucher landen, also in erster Linie Arzneimittel und deren Wirkstoffe, aber in übertragener Form auch Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel.