Der Validierungsbericht – Inhalt, Aufbau und Tipps zur Gestaltung

Geschrieben von Dr. Janet Thode Veröffentlicht in Methodenvalidierung

Nachdem wir vor längerer Zeit bereits einen Blogbeitrag zum Methodenvalidierungsplan und seinen Inhalten geschrieben sowie auch entsprechende Vorlagen dafür erstellt haben, möchten wir uns heute der Frage zuwenden, womit sich der nach der Durchführung der Validierungsexperimente anzufertigende Methodenvalidierungsbericht beschäftigt, wie er aufgebaut sein könnte und vor allem, was einen guten Bericht ausmacht.

 

Kurz nochmals vorweg: Warum ist eine Methodenvalidierung notwendig?

Eine Methodenvalidierung wird durchgeführt, um nachzuweisen, dass die betroffene Analysenmethode für ihren beabsichtigten Einsatzzweck geeignet ist und vertrauenswürdige Ergebnisse liefert. Dies betrifft also Analysemethoden, die z.B. in einem Lavor der pharmazeutischen Qualitätskontrolle oder eines Lohnherstellers angewendet werden, um die hergestellten Wirkstoff- oder Arzneimittelchargen z.B. vor ihrer Freigabe oder im Zuge von Stabilitätsstudien auf die Einhaltung ihrer Spezifikation zu untersuchen.

 

Zum Inhalt und Aufbau eines Methodenvalidierungsberichts

Vorab sei gesagt, dass es sinnvoll ist, einen Bericht einer analytischen Methodenvalidierung auf Englisch abzufassen, da er – zumindest was den Pharma-Bereich betrifft – Bestandteil der Zulassungsunterlagen ist.

Die nachfolgenden Inhalte und insbesondere die Informationen zum Aufbau eines Methodenvalidierungsberichts entstammen meinem persönlichen Empfinden und den im Laufe verschiedener Kundenprojekte gesammelten Erfahrungen. Dabei existieren die unterschiedlichsten Gestaltungsmöglichkeiten und Reihenfolgen, die je nach persönlichem Gusto und internen Vorgaben Anwendung finden.

1. Einführung (alternativ: „Zusammenfassung“ oder „Überblick“) 

Dieses Kapitel greift den Zweck des Dokuments auf und referenziert den zu Grunde liegenden Methodenvalidierungsplan sowie die Testanweisung / Methoden-SOP, wenn diese schon als eigenständiges Dokument vorliegt. Ein kurzer Satz zum Einsatzzweck der Methode (ID, Reinheit, Gehalt, Wirksamkeit ± für welche Proben / Prozessstufen ± Freigabe / Stabilität) kann folgen. Ferner werden die während dieser Validierung untersuchten Validierungsparameter aufgeführt. Im Zuge einer Co-Validierung bietet es sich an, an dieser Stelle auch die beteiligten Standorte zu nennen.

Ebenso kann es sinnvoll sein, z.B. in Form einer Tabelle, die groben Eckdaten der Methodenvalidierung (Start und Ende, ggf. beteiligte Analysten per Namenskürzel, ggf. Projektnummer, Nummer der Methoden-SOP und des Methodenvalidierungsplans (sofern noch nicht erwähnt) und evtl. eingesetzte Testmaterialien(n)) unterzubringen. Des Weiteren können Sätze zum Trainingsstatus der Analysten und Qualifizierungs- / Kalibrierungsstatus der eingesetzten Geräte ergänzt werden.

Am Ende kann eine klare Aussage kommen, ob die Validierung erfolgreich war oder nicht. 

2. Überblick der Validierungsergebnisse 

Für die besonders neugierigen Leser ist es empfehlenswert, an dieser Stelle eine tabellarische Übersicht der bei den jeweiligen Validierungsparametern erhaltenen Ergebnisse, ihrer dazugehörigen Akzeptanzkriterien und ihrer Bewertung (bestanden / nicht bestanden) in absoluter Kurzform zu präsentieren. Des Weiteren könnte diese Tabelle auch noch um Querverweise auf die nachfolgenden Kapitel der einzelnen Validierungsparameter sowie ggf. um die korrespondierenden Rohdaten-Verweise ergänzt werden. 

3. Testmaterialien, Reagenzien, Equipment 

An dieser Stelle könnte(n) ein Kapitel bzw. ggf. entsprechende Unterkapitel zu den eingesetzten Testmaterialien, den Reagenzien und dem Equipment kommen. Kann man machen, muss man aber nicht (aber dazu an späterer Stelle mehr). Falls man diese(s) (Unter-)Kapitel jedoch hier unterbringen möchte, könnte man tabellarisch zu den Testmaterialien ihre LIMS ID (oder Beschreibung), ihre Zusammensetzung, ggf. ihre Lagerungsbedingungen und ihre Konzentration (sofern relevant) angeben, bei den Reagenzien und Materialien ihre Hersteller, ggf. Artikelnummern, Chargen, Reinheitsgrade (sofern relevant) sowie das jeweilige Verfallsdatum aufführen und die eingesetzten Geräte mit Hersteller, ggf. Model, Verweis auf die interne Equipment-Nummer sowie Kalibrierungsdatum (sofern anwendbar) auflisten.

Je nach Vorhandensein und Detailtiefe einer Methoden-SOP könnte aber hinsichtlich des Equipments auch nur ein Verweis auf die Methoden-SOP ausreichend sein und für die Reagenzien, dass die Details den Rohdaten entnommen werden können.

Im Falle, dass verschiedene Prozessstufen oder Wirkstoff und Fertigarzneimittel, die sich nur in ihrer Konzentration unterscheiden, zukünftig mit der gleichen Analysenmethode untersucht werden sollen, kann hier auch eine Angabe mit entsprechender Begründung erfolgen, dass die Validierung für beide anwendbar ist, auch wenn beispielsweise nur der Wirkstoff dieser Validierung unterzogen wurde. 

4. Ergebnisse der Validierung 

In diesem Kapitel werden - geordnet nach untersuchten Validierungsparametern - die entsprechenden Ergebnisse möglichst übersichtlich und unter Anwendung guter wissenschaftlicher Dokumentationspraxis (beschriftete Tabellen und Abbildungen mit Legende sollten eine Selbstverständlichkeit sein!!!) dargestellt.

Zu Beginn von jedem Validierungsparameter-spezifischen Unterkapitel erleichtert ein kurzer Einführungssatz wie dieser Parameter untersucht wurde, dem Leser das Verständnis der nachfolgenden Ergebnisse. Für diesen kurzen Einleitungssatz könnte man beispielsweise schauen, wie die Evaluierung des jeweiligen Parameters im Validierungsplan beschrieben wurde und die dortige Beschreibung knackig zusammenzufassen.

Zur Darstellung der erhaltenen Ergebnisse bieten sich Tabellen an, die die Ergebnisse, ggf. die Mittelwerte sowie weitere berechnete statistische Kenngrößen, die Akzeptanzkriterien und eine Bewertung sowie ggf. einen Verweis auf die dazugehörigen Rohdaten (-blätter / -Dateien) enthalten.

Abschließend kann eine Evaluierung der Kriterien der bei der Validierung mitgelaufenen Systemeignungstests folgen, sofern erforderlich. Passen diese noch oder können / sollten sie verschärft werden? 

5. Diskussion / Schlussfolgerung (optional) 

Hier kann eine kurze Zusammenfassung der Ergebnisse erfolgen und insbesondere auf mögliche Besonderheiten eingegangen werden, z.B. falls nicht bei jedem Parameter alles bestanden sein sollte. Vorstellbar wäre z.B., dass bei den Linearitätsexperimenten die größte Verdünnung (niedrigste Konzentration) eines Prozessintermediates das Akzeptanzkriterium nicht erfüllt hat und somit der Arbeitsbereich für dieses Testmaterial erst ab der nächsten bestandenen Konzentration beginnt oder falls bestimmte Robustheitsexperimente gezeigt haben, dass die Methode doch anfällig für diesen Einflussparameter ist.

Sofern nicht schon an anderer Stelle erfolgt, kann dieses Kapitel auch mit der klaren Aussage enden, dass die Methodenvalidierung erfolgreich (ggf. mit Einschränkung, wie zuvor erklärt) abgeschlossen ist und die Analysenmethode für ihren beabsichtigen Zweck eingesetzt werden kann. 

6. Beobachtungen / Abweichungen 

Falls es während der Validierung zu Abweichungen vom Methodenvalidierungsplan oder von der beschriebenen Durchführung der Methode oder ihrer Dokumentation gekommen ist, können alle diese Abweichungen hier beschrieben, ggf. ihr Einfluss und / oder ihre Risiken bewertet und mögliche Konsequenzen daraus abgeleitet werden. Falls durch interne Vorgaben eine ausführliche Beschreibung an dieser Stelle nicht erforderlich ist, reicht ggf. auch ein Verweis auf die Nummer(n) der Abweichung(en) im entsprechenden Dokumentationssystem. 

7. Referenzen 

Der Titel sagt schon alles 😉 An dieser Stelle werden alle mitgeltenden Dokumente und sonstige relevante Literatur aufgeführt. Dies kann von der Methoden-SOP über den Methodenvalidierungsplan, vorangegangene Methodenqualifizierungsberichte, einen übergeordneten Gesamtvalidierungsprojektplan, ggf. internen SOPs zu Archivierung, guter Dokumentationspraxis oder dem Umgang mit Abweichungen bis zur ICH Q2(R1) oder relevanten Arzneibuch-Kapiteln reichen.

8. Überblick der durchgeführten Experimente (optional) 

Dieser Abschnitt dient der übersichtlichen Darstellung der durchgeführten Experimente. Dabei können z.B. in tabellarischer Form die Experimente chronologisch oder den Validierungsparametern zugeordnet aufgelistet sein. Es soll auf einen Blick erkennbar sein, welches Experiment wann (Datum), warum (Validierungsparameter, ggf. Wiederholungsexperiment), womit (eingesetzte Proben), wo einsehbar (Verweis auf Rohdatenblatt / Computerdatei), ggf. durch wen (Analyst à Kürzel oder Nummer), ggf. mit welchem Equipment durchgeführt wurde und ob es gültig war oder nicht. Eine weitere Spalte für Bemerkungen (z.B. bei ungültigen Experimenten Verweis auf das Abweichungskapitel oder Erklärung) könnte außerdem nützlich sein.

9. „Sonstige Kapitel“ (optional) 

Die nachfolgenden Punkte stellen mögliche weitere Kapitel für einen Methodenvalidierungsbericht dar, die zuvor noch nicht erwähnt wurden, aber durchaus Sinn machen könnten:

  • Verantwortlichkeiten, z.B. bei Auftragslaboren oder Laboren von Lohnherstellern… 
  • Reaktionsprinzip der validierten Methode, damit der Leser versteht, wie die Methode funktioniert (sollte meines Erachtens aber eigentlich bereits in der Methoden-SOP stehen) 
  • „Material und Methode“, sofern keine eigene Methoden-SOP existiert, wird hier die genaue Durchführung der Methode beschrieben (gerne auch als Anhang) 
  • Eingesetzte Berechnungsformeln 
  • Abkürzungsverzeichnis, z.B. gleich zu Beginn oder (bevorzugt) am Ende 
  • gegebenenfalls Anhänge  

 

Und was macht ihn nun zu einem guten Bericht?

Nachdem wir jetzt wissen, was alles inhaltlich in einem Methodenvalidierungsbericht untergebracht werden sollte bzw. könnte, stellt sich die Frage, was denn nun einen guten Bericht ausmacht. Auch das ist eine sehr subjektive Frage.

Die Übersichtlichkeit steht für mich an oberster Stelle. Aus diesem Grund würde ich persönlich alle Informationen, die den direkten Lesefluss stören, immer als Anhänge aufführen. Beispielsweise möchte ich mich nicht am Anfang durch eine seitenlange Methodenbeschreibung quälen (da es noch keine separate Methoden-SOP gibt), sondern gleich zu den Ergebnissen kommen. Warum daher nicht die Methodenbeschreibung als einen Anhang aufführen? Ähnlich verhält es sich mit dem / den Kapitel(n) „Testmaterialien, Reagenzien, Equipment“: Ein einzelnes (kleines!) Kapitel zu den Testmaterialien finde ich vor den Ergebnissen noch ok, aber Materialien- & Equipment-Übersichten können gerne in den Anhang, denn als ungeduldige Leserin möchte ich mir nicht erst Tabellen (oder schlimmer: lieblose Blöcke) der eingesetzten Reagenzien mit ihren Chargennummern zu Gemüte führen… Ebenso bei den Ergebnissen: im eigentlichen Hauptkapitel würden mir pro Parameter ein kurzer Abriss mit Abbildungen sowie ggf. kurze (!) Tabellen reichen und jeweils ein Statement, ob erfüllt oder nicht. Die ausführlichen Tabellen mit den Berechnungen sehe ich gerne im Anhang. Man kann dagegen argumentieren, dass man dann ja immer nach hinten springen muss, um die einzelnen Inhalte zu prüfen…

Vielleicht hat man es aus obiger Beschreibung schon gemerkt, in diesem Zusammenhang plädiere ich auch grundsätzlich zum sparsamen Einsatz von beschreibenden Textpassagen und bevorzuge immer Tabellen, um die Sachverhalte übersichtlich darzustellen. [Und wer sich jetzt fragt, warum dann dieser Beitrag nicht derart gestaltet ist, dem sei gesagt, dass dies ein Blogbeitrag und kein Methodenvalidierungsbericht ist – den schreibe ich anders! 😉].

Des Weiteren empfiehlt es sich in meinen Augen, die relevanten Ergebnisse (z.B. den Mittelwert, wenn dieser mit dem Akzeptanzkriterium verglichen wird) fett hervorzuheben. Das sticht ins Auge und erleichtert es dem Leser, dessen Relevanz zu erfassen.

Inhaltlich muss der Bericht für sich allein verständlich sein. Es geht daher in meinen Augen nicht, ausschließlich die Ergebnisse darzustellen ohne weitere Erklärungen, wie diese generiert wurden und stattdessen nur auf den Validierungsplan zu verweisen. Der kleine Einführungssatz am Anfang eines jeden Kapitels zu jedem Validierungsparameter ist daher nicht unwichtig. Dennoch sollte der Bericht auch nicht unnötig aufgebläht werden. So brauche ich keine Lückenfüller wie eine „Liste der Tabellen und Abbildungen“ oder einen überfrachteten Anhang mit Scans vom CoA des Standards oder Pipettenspitzen-Spezifikationen… Alles schon gesehen...

Die Formulierungen müssen klar, eindeutig und präzise sein. Beispielsweise sollten bei Robustheitsexperimenten mit gleichem Inkubationszeitraum (z.B. 24 h) aber unterschiedlichen Temperaturen (z.B. RT und 2-8°C) neben dem Zeitraum auch beide Temperaturen in der Ergebnistabelle zwecks eindeutiger Zuordnung aufgeführt sein…

Ebenso lege ich viel Wert auf ein durchgängig einheitliches Wording, so sollte z.B. nicht ein Referenzstandard oben mit „RS“ eingeführt werden, um dann später an anderer Stelle als „STD“ wieder aufzutauchen – bitte konsequent „RS“ verwenden! Hierbei versteht sich außerdem von selbst, dass alle Abkürzungen, die verwendet werden, natürlich auch in einem Abkürzungsverzeichnis erklärt sein sollten…

Abschließend sei noch gesagt, dass ich ein Freund größter Transparenz und Rückverfolgbarkeit bin. So empfinde ich es als Selbstverständlichkeit, auch kleinere Abweichungen (oder „Beobachtungen“) aufzuführen, auch wenn mancher das als Kleinkram ansehen mag. Aus meiner Sicht erhöht es das Vertrauen der Behörden in die geleistete Arbeit, wenn auch solche Beobachtungen kurz beschrieben und bewertet werden, als wenn sie unter den Tisch gekehrt würden…