Wie unterscheiden sich Methodenqualifizierung und Methodenvalidierung?

Heute wollen wir uns mit der Frage auseinandersetzen, was unter Methodenqualifizierung zu verstehen ist und die beiden Begriffe Methodenqualifizierung und Methodenvalidierung klar voneinander abgrenzen.

 

Analytische Methodenqualifizierung (AMQ)

Analytische Methoden sind obligatorisch für die Analyse von für die Medikamentenherstellung beabsichtigten Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln. Die Qualifizierung einer Analysemethode gibt einen Hinweis auf ihre Eignung für den vorgesehenen Verwendungszweck - genauso wie die Methodenvalidierung. Beides sind Schritte um die Leistung / Qualität der Durchführung (performance) einer analytischen Methode zu prüfen. Sie erfolgen jedoch zu unterschiedlichen Zeitpunkten.

Im Vergleich zu einer „klassischen“ Methodenvalidierung werden Methodenqualifizierungen üblicherweise während der frühen Studien während der Entwicklung eines Medikaments und der dafür nötigen Analysemethoden durchgeführt, z.B. in Phase I / Phase II Projekten. In diesem Zusammenhang ist mir auch der Begriff der ECP-Validierung (early clinical phase) über den Weg gelaufen. Sie können jedoch auch später (z.B. kurz vor einer geplanten „klassischen“ Methodenvalidierung) durchgeführt werden, um erste Ideen zu bekommen, wie die Methode funktioniert und die wesentlichen Methodencharakteristika zu ermitteln. Konkreter: Methodenqualifizierungen sollen zeigen, dass das Design der Methode per se funktioniert und reproduzierbare Ergebnisse für den beabsichtigen Zweck erhalten werden, also dass die Methode zu diesem Entwicklungszeitpunkt für ihren Einsatzzweck geeignet ist. Falls dem noch nicht so ist, muss die Methode weiter optimiert oder nach einer Alternative gesucht werden. Sie ist sozusagen noch "in Arbeit" (work in progress). Bei einer Methodenqualifizierung wird geprüft, ob die Methode "fit" für ihre spätere Validierung ist und mit einer hohen Wahrscheinlichkeit die in der Validierung einzuhaltenden Akzeptanzkriterien erfüllen könnte. Eine AMQ kann damit auch dazu dienen, die Akzeptanzkriterien zu etablieren. Es können die gleichen Parameter wie in der späteren Validierung abgeprüft werden, oft haben Methodenqualifizierungen jedoch einen geringeren Umfang, daraus resultiert auch die weitere Bezeichnung einer „limitierten Validierung (limited validation). Oftmals werden Methodenqualifizierungen auch im Zuge von internen Methodentransfer von der Entwicklungsabteilung zur späteren Routineabteilung durchgeführt. Ein praktisches Bespiel ist in diesem Blogbeitrag beschrieben.

In den frühen Phasen der Entwicklung kann eine Methodenqualifizierung eine Wahl sein, während in den späteren Phasen eine Validierung obligatorisch ist, ohne die kein Zulassungsantrag für das spätere Medikament von den Behörden akzeptiert werden wird.

Es ist möglich (nicht notwendig), dass Unternehmen sofort die Validierung einer Methode ins Auge fassen und die Qualifizierung komplett überspringen. Dies kann beispielsweise bei der Entwicklung von Generika, bei denen die chemische Äquivalenz nachgewiesen werden muss, geschehen. Aufgrund des Kostenfaktors entscheiden sich viele Unternehmen dafür, die AMQ in einem frühen Stadium durchzuführen und mit der Validierung fortzufahren, sobald dies für die spätere klinische Phase erforderlich ist.

Methodenqualifizierungen sind auch bekannt als "Feasibility-" oder Prä-Validierungsstudien.

 

Methodenvalidierung

Wie die Methodenqualifizierung ist auch die Methodenvalidierung ein Prozess, der die Eignung von eigenentwickelten Methoden für ihren beabsichtigten analytischen Einsatz bestätigt. Die durch die Validierung erhaltenen Ergebnisse werden verwendet, um die Qualität, Zuverlässigkeit und Konsistenz einer jeden analytischen Methode zu bewerten. Es gibt regulatorische Anforderungen bezüglich der zu analysierenden Parameter während der Validierung, die je nach Art der Methode unterschiedlich sein können. Die wichtigste Richtlinie ist die ICH Q2(R1). Weitere Informationen zur Methodenvalidierung finden Sie hier und hier.

Um es noch einmal klar hervorzuheben, eine Validierung ist regulatorisch erforderlich, während eine Qualifizierung freiwillig ist. Zudem müssen die für die Validierung zuvor definierten Akzeptanzkriterien eingehalten werden. Die Methode muss also bereits vollständig entwickelt worden sein.

Methodenqualifizierung	Methodenvalidierung
Methode noch veränderbar	Methode vollständig entwickelt
Methode ist in einer (vorläufigen, z.B. vom Laborleiter unterschriebenen)	Methodenbeschreibung dokumentiert Methode liegt in Form einer genehmigten, konkreten Prüfanweisung / Testanweisung vor
Frühe Phase / Entwicklung	Vor Phase III
Freiwilliger Vortest	Regulatorische Anforderung
Üblicherweise keine Festlegung von Akzeptanzkriterien, nur „reporting“	Einhaltung zuvor definierter Akzeptanzkriterien notwendig
Hohe Wahrscheinlichkeit für gleichbleibende Ergebnisse	Nachweis konsistenter Ergebnisse unter kontrollierten Bedingungen
Reduzierter Umfang an Prüfparametern	Parameter von der ICH Q2(R1) vorgegeben