Risikobetrachtungen in der Methodenvalidierung

Geschrieben von Dr. Janet Thode am . Veröffentlicht in Methodenvalidierung

Risikobetrachtungen sind eine gute Sache und können das Leben im pharmazeutischen Umfeld erleichtern. Überall wird ja davon gesprochen, dass dies oder jenes „risikobasiert“ festzulegen ist bzw. festgelegt wurde…

Hm, gut und schön, aber wo gibt es Anwendungsmöglichkeiten bei der Validierung analytischer Methoden?

Dieser Frage wollen wir im heutigen Blogbeitrag auf den Grund gehen.

Von allen Parametern, die im Zuge von Methodenvalidierungen validiert werden können, bietet sich dafür die Robustheit an. Wir können uns mit Hilfe einer kurzen Risikobetrachtung die einzelnen Schritte der Durchführung der Analysenmethode vor Augen führen und dafür überlegen, inwiefern jeder einzelne dieser Schritte als kritisch angesehen werden kann bzw. welche weiteren Einflussfaktoren es für diese Methode noch gibt, die zum Tragen kommen können. Für all jene Schritte / Einflussfaktoren, die als potenziell kritisch angesehen werden, wird dann festgelegt, was ggf. zu untersuchen ist oder ob es z.B. Dokumente aus der Entwicklung wie beispielsweise einen Qualifizierungsbericht gibt, in dem diesem Aspekt bereits untersucht wurde und auf den daher verwiesen werden kann.

Schauen wir uns einmal an, wie das praktisch aussehen kann. Für unser Beispiel stellen wir uns vor, dass wir eine RP-HPLC Methode zur quantitativen Bestimmung einer Verunreinigung validieren wollen. Im Kapitel zur Robustheit des Methodenvalidierungsplans könnte nach einer Definition der Robustheit beispielsweise in Form einer kleinen Tabelle die Risikobetrachtung dargestellt werden. Dabei betrachten wir den jeweiligen Einflussfaktor (Was passiert, wenn dies oder jenes eintritt?) und die ggf. abzuleitende Maßnahme, d.h. die Aktion, die wir im Zuge unser Robustheitsstudie für die Methodenvalidierung durchführen möchten.

Einflussfaktor und mögl. Auswirkung Potentielle Maßnahme
Veränderte Flussrate →  veränderte Peakfläche? Untersuchung der Flussraten 0,5 & 0,7 mL/min (normal: 0,6 mL)
Veränderte Säulentemperatur → veränderte Peakfläche? Untersuchung der Säulentemperaturen 28 & 32°C (normal: 30°C)
Verwendung von seit Längerem angesetzter mobiler Phase → veränderte Peakfläche? Während der Entwicklung wurden Untersuchungen zur Peakfläche der Probe mit 6 Wochen alter mobiler Phase durchgeführt (siehe Bericht xyz).
Zeitdauer im Autosampler vor Start der Analyse → veränderte Probenstabilität? Untersuchung nach 24, 48 und 72 h Probenlagerung im Autosampler bei 5°C
Mehrere Einfrier-/Auftau-Zyklen der Probe → veränderte Probenstabilität? Untersuchung der Probe nach 1, 2, 3 Einfrier-/Auftau-Zyklen
 etc.  

Die Aspekte des Einsatzes unterschiedlicher Chargen an Säulen, unterschiedlicher HPLC-Anlagen oder die Durchführung an unterschiedlichen Tagen oder durch verschiedene Analysten brauchen wir hier nicht abzubilden, da sie üblicherweise Bestandteil der Evaluierung der internen Laborpräzision sind.

Für die zu untersuchenden Aspekte, die sich aus der Risikobetrachtung ergeben haben, werden dann im Validierungsplan die einzuhaltenden Akzeptanzkriterien definiert, z.B. nur eine relative Abweichung des Ergebnisses um x% im Vergleich zur unter normalen Bedingungen parallel durchgeführten Analyse.

Das hier gezeigte Beispiel einer Risikobetrachtung soll nur einer ersten Veranschaulichung dienen. Sicherlich gibt es weitere Einsatzmöglichkeiten im Bereich der Methodenvalidierung, daher freue ich mich über gute Vorschläge und eine rege Diskussion, wie der Einsatz von Risikobetrachtungen bei Methodenvalidierungen anderswo in der großen weiten Pharma-Welt gelebt wird.

Tags: Methodenvalidierung Risikoanalyse Robustheit

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