Validierung der Bakterienrückhaltung - auch an die Parameter des Filterintegritätstests gedacht?

Geschrieben von Dr. Janet Thode am . Veröffentlicht in Filtervalidierung

In diesem Blogbeitrag wollen wir uns mit dem Einfluss der Parameter des Filterintegritätstests auf die Bakterienrückhaltung beschäftigen.

Sterilfilter können z.B. während der Herstellung von Parenteralia eingesetzt werden. Bei einer aseptischen Herstellung, wenn das Produkt z.B. eine Proteinlösung ist, sind zwei Filtrationsschritte gefordert. Zunächst eine Bioburden-Reduktionsfiltration und unmittelbar vor der Abfüllung eine Sterilfiltration.

Für die terminal eingesetzten Sterilfilter muss zuvor u.a. ihre Fähigkeit zur Bakterienrückhaltung validiert worden sein. Dies geschieht in zweifacher Weise. Zunächst einmal überprüft der Filterhersteller seine Filter auf Bakterienrückhaltung, für diese Prüfung setzt er ein für die Bakterien geeignetes wässriges Medium ein. Der zweite Schritt ist aber der entscheidende: der Filternutzer, also das pharmazeutische Unternehmen, muss den Filter ebenfalls prüfen und zwar mit der Produktlösung, für die der Filter eingesetzt werden soll. Dies soll sicherstellen, dass die Produktlösung selber keinen negativen Einfluss auf die Bakterienrückhaltung ausübt. Diese produktspezifische Validierung der Bakterienrückhaltung soll unter worst case Produktionsbedingungen stattfinden. Wenn also während der Produktion der übliche Filtrationsdruck ca. 1 bar betragen soll, so wird auch dieser Druck, ggf. leicht erhöht, zur Validierung eingesetzt.

Während der Produktion wird dann der Filter mit einem Test auf seine Integrität geprüft. Dafür können verschiedene Tests (siehe Beitrag Filterintegritätstests) angewandt werden. Gemäß den Anforderungen des Annex 1 des EU GMP Leifadens ist die Filterintegrität sowohl vor als auch nach der Verwendung des Filters zu überprüfen. Die Verwendung des Filters, also die eigentliche Filtration des Produktes, sollte dabei unmittelbar vor der Abfüllung erfolgen. Die Prüfung der Filterintegrität vor der Abfüllung soll sicherstellen, dass nur einwandfreie Filter eingesetzt werden und die nach der Abfüllung dient dem Nachweis, dass der Filter auch während des Abfüllprozesses keinen Schaden erlitten hat. Die Prüfung vor der Abfüllung kann dabei als PUPS (pre use – post sterilization) erfolgen. Das heißt, der Filter ist bereits in sein Filtergehäuse eingesetzt und in diesem sterilisiert worden. Zur Benetzung des Filters kann nun entweder Wasser oder ein wenig Produktlösung verwendet werden. Bei Verwendung von Produktlösung wird die Abfüllung sehr kurz gestartet, so dass nur der Filter benetzt wird und ein wenig Produkt in den Dosierbehälter der Abfüllanlage gelangt, aber noch keine Vials oder Spritzen abgefüllt werden. Wenn die Filterintegrität nun beispielsweise mit einem Bubble Point Test überprüft wird, so ist der dabei angelegte Druck deutlich höher als der übliche Prozessdruck, der für den Transfer der Produktlösung aus dem Kessel zur Abfüllmaschine eingesetzt wird.

Um jetzt den Bogen zurück zu spannen, ist es wichtig, dass die Bakterienrückhaltefähigkeit des Filters nicht nur mit dem üblichen Prozessdruck, sondern auch mit dem erhöhten Druck des Bubble Point Tests über die Durchführungszeit des Bubble Point Tests abgedeckt ist.

Falls dem nicht so sein sollte, wäre das Risiko vorstellbar, dass Bakterien, die nach der Bioburden-Reduktionsfiltration (z.B. aufgrund eines Filterdefektes) noch in der Produktlösung vorhanden sein könnten, eventuell durch den erhöhten Druck während des Bubble Point Tests den Sterilfilter passieren und ins Produkt gelangen könnten. Es kann zwar argumentiert werden, dass dieses Risiko äußerst gering ist, da z.B. (wo zutreffend)

  • die ersten Vials / Spritzen der Abfüllung sowieso immer aufgrund der Füllmengeneinregelung verworfen werden
  • die Bakterien der Hausflora größer sind als das beim Bakterienrückhaltetest eingesetzte Bakterium
  • historische IPK- (Inprozesskontrolle) Daten belegen, dass nach der Bioburden-Reduktionsfiltration sowieso kein Keim mehr zu finden ist oder nur in 0,x% der Fälle
  • eine Hochrechnung mit dem Bioburden-Limit der Bioburden-Reduktionsfiltration und dem Ansatzvolumen eine potentielle Bakterienanzahl ergibt, die um einige Potenzen niedriger ist als die Anzahl an Bakterien, die zum Bakterienrückhaltetest eingesetzt wird; insbesondere, wenn man sich vor Augen führt, dass nicht das ganze Ansatzvolumen, sondern nur das Volumen zum Benetzten des Filters dem erhöhten Druck ausgesetzt ist,

dennoch ist eine korrekt aufgesetzte Validierungsstudie eindeutig empfehlenswerter.

Tags: Bakterienrückhaltung, Filter, Filtervalidierung, Filterintegrität, Bubble Point Test

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