Der Matrix-Ansatz zur Ermittlung der internen Laborpräzision
Ein wichtiger Aspekt, der - je nach Art der Methode - gemäß der ICH Q2(R1) Guideline bei Methodenvalidierungen untersucht wird, ist die Präzision. Diese beinhaltet die Wiederholpräzision (repeatability) wie auch die interne Laborpräzision (intermediate precision).
Dabei wird bei der internen Laborpräzision die Variabilität der Ergebnisse untersucht, die unter verschiedenen, im Labor üblichen Bedingungen erhalten werden. Das beinhaltet verschiedene Laboranten, die die Methode durchführen, verschiedene Tage, an denen die Methode angewandt wird und / oder auch unterschiedliche Geräte, die zur Analyse verwendet werden (z.B. 2 verschiedene Photometer). Um diese unterschiedlichen Aspekte zu untersuchen, kann man entweder jeden Aspekt einzeln betrachten oder den sogenannten "Matrix-Ansatz" für die interne Laborpräzision anwenden, welcher alle Aspekte in einem Rutsch erschlägt ;-)
Der Matrix-Ansatz wird in nachfolgender Tabelle veranschaulicht:
| Experiment | Laborant | Tag | Gerät * |
| 1 | 1 | 1 | 1 |
| 2 | 2 | 1 | 2 |
| 3 | 1 | 2 | 1 |
| 4 | 2 | 2 | 2 |
| 5 | 1 | 3 | 2 |
| 6 | 2 | 3 | 1 |
| * 2 verschiedene Photometer / HPLC Systeme / etc. | |||
Er besteht aus 6 Experimenten, bei denen 2 Laboranten unter Einsatz von 2 verschiedenen Geräten über 3 Tage die Versuche durchführen. Dabei wird die Probe bei 100% Testkonzentration analysiert. Zur Auswertung der internen Laborpräzision mit dem Matrix-Ansatz wird der Mittelwert, die Standardabweichung (SD) und die relative Standardabweichung (RSD) berechnet und schließlich die relative Standardabweichung gegen ein zuvor definiertes Akzeptanzkriterium verglichen (z.B. muss RSD ≤ x% sein).
Wenn man obigen Matrix-Ansatz ein wenig umstrickt und den Fokus auf 6 unabhängige Analysen richtet, die an 6 unterschiedlichen Tagen stattfinden und zudem einen weiteren Faktor (wie z.B. unterschiedliche Chargen an HPLC-Säulen) einbezieht, so resultiert das als Kojima Design oder japanisches NIHS Design bezeichnete Evaluierungsschema zur internen Laborpräzision, welches bereits 2002 von Shigeo Kojima [1] vorgeschlagen wurde. Tabellarisch lässt es sich wie folgt veranschaulichen:
| Unabh. Experiment / Tag |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Laborant | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 | 2 |
| Gerät | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| Säule | 1 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 |
In der heutigen Zeit sind aus wissenschaftlicher Sicht sicherlich risikobasierte Ansätze, wie von Borman et al. 2019 beschrieben [2], die sinnvollere Wahl als solche generischen prä-QbD-Ansätze ????
Referenzen
[1] Kojima S. (2002). Evaluation of intermediate precision in the validation of analytical procedures for drugs, Pharm. Tech. Japan, Vol. 18 (5):695-704.
[2] Borman P.J., Chatfield M.C. (2019). Risk-Based Intermediate Precision Studies for Analytical Procedure Validation, Pharmaceutical Technology Regulatory Sourcebook eBook 2, 12-22