Welche Analysemethoden müssen validiert werden?

Wenn man sich dem Thema Methodenvalidierung gerade erst nähert, steht man vielleicht vor der Frage, welche Analysemethoden von einer Methodenvalidierung überhaupt betroffen sind.

Zur Beantwortung dieser Frage müssen wir damit beschäftigen, wann welche Methoden wofür zum Einsatz kommen.

Als erstes fallen einem da die Methoden ein, die in einem pharmazeutischen Qualitätskontrolllabor im Zuge der Qualitätskontrolle für die Freigabe- und Stabilitätsanalytik zum Zuge kommen. Darunter fallen Methoden zum Identitätsnachweis, zur Bestimmung des Gehalts und der Wirksamkeit des Wirkstoffs sowie solche zur Bestimmung von Verunreinigungen. Letztgenannte können dabei auch zu den stabilitätsanzeigenden Methoden gehören, d.h. zu solchen, die im Rahmen von Stabilitätsstudien die Stabilität des Arzneimittels unter dem Aspekt untersuchen, ob bzw. wie stark der Gehalt bekannter Verunreinigungen, wie z.B. Abbauprodukten, im Laufe der Zeit zunimmt. Methodisch fallen darunter vorwiegend HPLC-Methoden, aber auch spektroskopische Verfahren und je nach Natur des Analyten auch proteinbiochemische Methoden, um nur ein paar zu nennen.

Daneben sind auch die Methoden, die im Rahmen einer In-Prozess-Kontrolle (IPK) während der Produktion zum Einsatz kommen, zu validieren. Zu validierende IPK-Methoden können beispielsweise Proteinbestimmungen oder Aktivitätsbestimmungen sein. Diejenigen Methoden, die vor der eigentlichen Produktion für die Freigabe der bei der Produktion einzusetzenden Hilfsstoffe verwendet werden, sind dagegen zu verifizieren. Das liegt daran, dass es sich bei den Hilfsstoffen üblicherweise um in den Arzneibüchern gelistete Materialien handelt, für welche dann die entsprechenden vom Arzneibuch vorgegebenen analytischen Prüfungen anzuwenden sind. Nicht zu vergessen sind zudem die Methoden des Umgebungsmonitorings, die ebenfalls zu validieren bzw. zu verifizieren sind, da es sich bei ihnen u.a. um mikrobiologische Prüfungen handelt, wie beispielsweise aktive und / oder passive Luftkeimsammlungen, Oberflächen-Abklatschverfahren und Abstrichmethoden mit Tupfern.

Außerdem sind auch die Methoden, die nach der Produktion im Zuge der Reinigung angewandt werden sollen, vor Durchführung der Reinigungsvalidierung zu validieren. Dazu zählen z.B. quantitative TOC-Bestimmungen von Swab oder Rinse-Proben.

Wenn wir jetzt den zeitlichen Aspekt berücksichtigen, müssen wir natürlich noch einen Schritt zurückgehen. Zunächst wird das Arzneimittel erstmal entwickelt und bei den angewandten Studien werden auch Analysemethoden eingesetzt, die ihrerseits natürlich ebenfalls erst einmal entwickelt und ggf. optimiert werden müssen. In den frühen Phasen der Entwicklung werden die eingesetzten Methoden vorwiegend qualifiziert, vor Start einer Phase III Studie müssen sie jedoch entsprechend der ICH Q2(R1) Vorgaben validiert werden.

Ein anderer zeitlicher Aspekt, der eine Methodenvalidierung nach sich ziehen kann, ist ein Methodentransfer. Ein Methodentransfer kann z.B. innerhalb eines Unternehmens stattfinden, beispielsweise durch die Übergabe einer Methode von dem Entwicklungslabor in das Qualitätskontrolllabor, aber auch zwischen zwei Unternehmen, beispielsweise, wenn ein Pharmaunternehmen einen Teil seiner Produktion an einen Lohnhersteller ausgliedert und dessen angeschlossene Labore dann die Qualitätskontrolle durchführen. In einem solchem Fall ist je nach Schwierigkeit der Methode und Erfahrung des neuen Labors der Umfang einer durchführenden Methodenvalidierung festzulegen.

Arzneibuchmethoden müssen nicht validiert, aber in den meisten Fällen (in Abhängigkeit von der Komplexizität der Methode) verifiziert, d.h. auf ihre Anwendbarkeit im Labor hin überprüft werden. Arzneibuchmethoden kommen im Bereich der Rohmaterialienprüfung (siehe z.B. Hilfsstoffe oben, aber auch Wasseranalytik), beim Umgebungsmonitoring und bei der Freigabeanalytik zum Einsatz. Zu den je nach Arzneimittel sicherlich am häufigsten angewandten Arzneibuchmethoden der Freigabeanalytik zählen z.B. die Endotoxinbestimmung mittels LAL-Test, der Nachweis der Sterilität oder auch die Bestimmung des Wassergehalts mittels Karl Fischer Titration. Weitere Details zur Verifizierung von Arzneibuchmethoden sind in diesem Artikel beschrieben.

Zusammengefasst müssen folgende Analysemethoden validiert werden:

• Alle Freigabe- und Stabilitätsmethoden der QK
• Methoden der IPK
• Methoden des Umgebungsmonitorings
• Methoden zur Reinigungsvalidierung
• Neu entwickelte Methoden (vor Phase III Studien)
• Transferierte Methoden