Verifizierung von Arzneibuchmethoden

 

Wenn in einem pharmazeutischen QC-Labor analytische Methoden Anwendung finden, stellt sich die Frage, inwieweit Methoden aus Arzneibüchern (z.B. der Europäischen Pharmakopöe) auf Eignung zu testen sind. Da diese Methoden bereits ausgiebig geprüft wurden, ist eine Validierung nicht mehr notwendig. Trotzdem muss sichergestellt sein, dass das Verfahren auch unter den gegebenen Bedingungen und mit dem zu prüfenden Produkt anwendbar ist. Deswegen spricht man in diesem Fall von einer Verifizierung der Methode. Wir wollen im Folgenden herausarbeiten, was die regulatorischen Vorgaben sind und wie Sie Ihre persönlichen Verifizierungsparameter ermitteln.

 

Was sind die regulatorischen Vorgaben?

Das Thema der Verifizierung von Arzneibuchmethoden wird in verschiedenen Guidelines bzw. Gesetzen mehr oder weniger ausführlich behandelt. Wir haben die jeweiligen Kernaussagen für Sie zusammengefasst.

21 CFR 211.194 "Laboratory Records":

Die die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) streift das Thema nur Allgemein. Im Paragraph 211.194 ihres CFR (Code of Federal Regulation) wird angegeben, dass eine allgemeingültige Methode - sofern sie nicht verändert wurde - angewendet werden kann. Erforderlich ist ein Verweis, woraus das entsprechende Verfahren entnommen wurde. Zudem fordert der Gesetzestext auch, dass die Eignung jeglicher Testmethoden unter den im Labor gegebenen Bedingungen verifiziert werden muss.

WHO-Richtlinie "Analytical Method Validation" 2016:

Die WHO-Richtlinie macht etwas genauere Angaben. Neben der Forderung nach einer Prüfung auf Eignung der Methode, beschreibt sie, dass Verfahren zur Gehaltsbestimmung oder zu Detektion von Unreinheiten für die zu testende Substanz geprüft werden müssen. Ferner beschreibt die Guideline, was unter einer Verifizierung im Allgemeinen zu verstehen ist und wann sie Anwendung findet. Sie definiert Verifizierung als Teil-Validierung.

USP <1226> "Verification of Compendial Procedures":

Die ausführlichsten Angaben finden sich im amerikanischen Arzneibuch USP (United States Pharmacopoeia), im Kapitel <1226>. Es wird nicht nur darauf eingegangen, wann eine Verifizierung einer Methode notwendig ist, sondern Hintergrund-Informationen zum eigentlichen Verifizierungsprozess und zu den notwendigen Aktivitäten gegeben. Es finden sich Denkanstöße dafür, welche Aspekte im Zuge der Planung der Verifizierung zu beachten sind. Dabei wird auf das Personal, die notwendigen Materialien und auf die Zusammensetzung des zu testenden Produkts eingegangen. Des Weiteren wird beschrieben, welche Standard-Verfahren von einer Verifizierung ausgenommen sind.

FDA Guidance for Industry "Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics" 2015:

Diese FDA-Empfehlungen orientieren sich am USP Kapitel <1226>, gehen aber hauptsächlich auf die Inhalte des zu erstellenden Verifizierungsprotokolls ein. Sie geben im Detail an, welche Parameter zu betrachten und zu bewerten sind. Dies ist jeweils von der Methode, dem zu prüfenden Präparat und den Gegebenheiten im Labor abhängig. Auch hier fällt wieder der Begriff der "Validierung", die in Teilen notwendig werden kann.

 

Auswahl der Verifizierungsparameter

Essentiell bei der Verifizierung ist das Festlegen der Verifizierungsparameter. Hierfür ist vor der Durchführung eine grundlegende Recherche zu betreiben und die zu verifizierende Methode genauestens zu untersuchen. Dabei ist zu betrachten, seit wann die Methode etabliert ist, ob sie noch dem neuesten Stand der Technik entspricht, wie komplex sie ist und welche Genauigkeit sie verspricht. Aus dieser ersten Analyse lassen sich bereits zu prüfende Parameter ableiten. Diese sind anschließend in einem Verifizierungsplan festzulegen. Art und Umfang der Parameter hängt stark davon ab, wie genau die Methode beschrieben wird und welches Produkt zu testen ist. Letzteres könnte aufgrund anderer Bestandteile und chemischer Eigenschaften nicht wie erwartet reagieren. Daher ist es beispielweise wichtig die Detektionsgrenzen zu prüfen und auch, ob der tatsächliche Wirkstoffgehalt des Produkts durch das Verfahren auch korrekt ermittelt wird. Auch die Eignung bestimmter Geräte oder Verbrauchsmaterialien ist zu testen. Ein ebenfalls wichtiger Aspekt ist die Genauigkeit der Analysenmethode.

 

Klare Dokumentation - das A und O

Wie bei allen Tätigkeiten in der pharmazeutischen Industrie ist die Dokumentation der Verifizierung von entscheidender Bedeutung. Der Verifizierungsplan sollte die zu prüfenden Parameter deutlich herausstellen. Dabei ist zu begründen, wie diese ermittelt wurden und auf welcher wissenschaftlichen Basis. Auch die Durchführung der Verifizierung ist exakt zu dokumentieren, um die Eignung der Testmethode für das Labor ohne Zweifel nachzuweisen.

 

Fazit

Die Durchführung der Verifizierung einer Arzneibuchmethode ist nicht trivial. Da die jeweiligen regulatorischen Vorgaben recht ungenau sind, stehen viele Labore vor einem Rätsel. Wichtig ist deshalb, sich ausreichend Gedanken darüber zu machen, welche Aspekte für das durchzuführende Verfahren am wichtigsten sind und wo Probleme auftreten könnten. Eine Risikoanalyse im Vorfeld kann hier Abhilfe schaffen. Die Verifizierung sollte auch nicht im Alleingang, sondern im Team bewältigt werden. So kann auf Grund der fachlichen Kompetenz in Kombination mit einer allgemein gültigen Methode nachweislich ein funktionierendes Testverfahren etabliert werden.