Filterintegritätstests - Wirkungsprinzip und Einflussgrößen

 

Bei der aseptischen Produktion von Arzneimitteln und Medizinprodukten haben Sterilfilter eine hohe Bedeutung. Ihre Aufgabe ist es, aus Gasen oder Flüssigkeiten Keime und Partikel zurückzuhalten, so dass diese das hergestellte Produkt nicht verunreinigen. Gemäß den GMP-Richtlinien und den Anforderungen der amerikanischen Gesundheitsbehörde (FDA) sind die Hersteller verpflichtet, die Filter vor und nach dem Produktionszyklus auf Integrität zu prüfen. Dies bedeutet, dass im Rahmen eines sogenannten Filterintegritätstests nachgewiesen wird, dass der Filter voll funktionstüchtig ist / war und keine unerwünschten Bestandteile durchgelassen hat. In der Praxis unterscheidet man destruktive und nicht-destruktive Tests. Da allein aus finanziellen Gesichtspunkten nicht-destruktive-Tests einen höheren Stellenwert haben, möchten wir in diesem Beitrag lediglich auf diese Gruppe näher eingehen und Ihnen die einzelnen Tests sowie deren Unterschiede erläutern.

 

1. Bubble Point Test (Blasendrucktest)

Der sogenannte Bubble-Point-Test ist eine in der pharmazeutischen Industrie sowie Medizintechnik am häufigsten eingesetzte Prüfmethode. Der Test ist einfach und kostengünstig und soll zeigen, dass die Poren des Filters undurchlässig sind für Keime oder Partikel bestimmter Größe. Hierbei macht sich das Verfahren die Kapillarkräfte sowie die Oberflächenspannung einer auf dem Filter aufgebrachten Flüssigkeit zu Nutze. Vor Testbeginn ist der Filter daher mit einer geeigneten Flüssigkeit zu beaufschlagen. Dies kann je nach Filterbeschaffenheit Wasser oder ein Alkohol/Wasser-Gemisch sein. Wichtig ist, dass die Filteroberfläche komplett benetzt ist. Anschließend wird ein Druck an den Filter angelegt und schrittweise erhöht. Überschreitet dieser einen bestimmten Wert, treten an der anderen Seite des Filters die charakteristischen Blasen auf. Das bedeutet, dass die Flüssigkeit durch den Filter gedrückt wurde und die zuvor gewirkten Kapillarkräfte überwunden wurden. Der Wert des Druckes wird ermittelt und dokumentiert. Befindet sich der Druck unterhalb eines bestimmten Grenzwertes (Angabe des Filterherstellers), ist dies ein Anzeichen dafür, dass der Filter nicht mehr korrekt arbeitet. Der Filter kann in diesem Fall nicht mehr in der Produktion eingesetzt werden und ist zu ersetzen.

 

2. Diffusionstest (Forward Flow Test und Druckhaltetest)

Der Diffusionstest macht sich die natürliche Diffusion von Gasmolekülen gemäß des Fickschen Gesetzes zu Nutze. Wie beim Bubble-Point Test auch, ist der Filter vor Testbeginn mit einer Flüssigkeit zu benetzen. Anschließend wird ein Druck angelegt, der etwa 80 % des angegebenen Bubble-Point-Drucks entspricht. Auf Grund des Bestrebens nach einem Konzentrationsausgleich diffundieren die Gasmoleküle durch die mit Wasser gefüllten Poren des Filters. Je höher der Druck und je größer die Filterfläche, desto größer ist die diffundierte Gasmenge. Beim sogenannten Forward Flow Test ersetzt das System die auf der sterilen Seite des Filters gemessene Gasmenge kontinuierlich durch Nachströmen der gleichen Gasmenge auf der unsterilen Seite. So bleibt der Differenzdruck die gesamte Testdauer über konstant und es werden jeweils nur die kleinen Druckabfälle gemessen. Beim Druckhaltetest, der auch Druckabfalltest genannt wird, liefert die Apparatur kein weiteres Gas mehr nach. Stattdessen wird nur der gesamte Druckabfall einmalig vom Testgerät gemessen. Für beide Tests sind für die Filter entsprechend ihrer Oberfläche und der Porengröße die Richtwerte bekannt. Ist die errechnete Durchflussrate höher als der zugelassene Grenzwert, liegt die Vermutung nahe, dass der Filter beschädigt ist. Wichtig ist an dieser Stelle zu erwähnen, dass bei dem Test auf die korrekten Umgebungsbedingungen und Testeinstellungen zu achten ist. Ansonsten können beispielsweise bei zu starken Temperaturschwankungen oder nicht eingehaltenen Testzeiten Messfehler entstehen.

 

3. Wasserintrusionstest (Water flow test)

Der Wasserintrusionstest wird für hydrophobe Filter eingesetzt, für die auf Grund der notwendigen Benetzung mit Flüssigkeit die ersten beiden erläuterten Messmethoden ungeeignet sind. Vielmehr wird sich die wasserabweisende Eigenschaft der Filter zu Nutze gemacht. So wird bei der Testdurchführung Wasser auf den Filter aufgebracht und der Druck erhöht. Im sogenannten Intrusionsbereich dringt das Wasser zwar in die Poren des Filters ein, durchdringt sie jedoch nicht, da die hydrophoben Kräfte zu stark sind. Ab einem bestimmten Druckwert, steigt der Wasserfluss allerdings exponentiell an und penetriert den Filter. Der gemessene Druckwert bei Austritt des Wassers ist zu bestimmen und mit den zugelassenen Werten des Filterherstellers abzugleichen.