Ablauf und Anforderungen an Methodentransfers

 

Gemäß USP <1224> wird unter einem Transfer analytischer Prüfverfahren der dokumentierte Prozess verstanden, der ein Ziellabor qualifiziert, ein zuvor von einem Ursprungslabor entwickeltes analytisches Testverfahren seinem Zweck entsprechend anzuwenden. Das Ziel eines Transfers ist also der Nachweis, dass das Ziellabor in der Lage ist, die transferierten Methoden erfolgreich (d.h. richtig und reproduzierbar) durchzuführen.

Eine offene und vertrauensvolle Kommunikation zwischen dem Ursprungslabor (= Donor Site, DS) und dem Ziellabor (= Receiving Site, RS) ist dabei ein entscheidender Erfolgsfaktor, genauso wie eine detaillierte Risikoanalyse zu Beginn. Zudem ist ausreichend Zeit für den Transfer einzuplanen, da die RS ggf. erst noch Geräte anschaffen und qualifizieren muss und der Transfer vor Aufnahme der Routinemessungen abgeschlossen sein muss.

Methodentransfers sind ein Aspekt im Lebenszyklus von Pharmazeutika und können in unterschiedlicher Komplexität auftreten:

  • 1 einzelne Methode zu einem Auftragslabor
  • Transfer der kompletten Analysemethoden eines Produktes im Rahmen eines Technologie-Transfers
    • innerhalb einer Firma zwischen verschiedenen Standorten
    • zwischen der Entwicklung und dem QC-Labor
    • zwischen verschiedenen Firmen, an einen Wirkstoffhersteller oder an ein Lohnlabor

Ein Methodentransfer sollte einem strukturierten Ablauf folgen. Dies wird in nachfolgender Abbildung veranschaulicht.

 

Nachdem ein Quality Agreement zwischen beiden Seiten unterzeichnet wurde, schließt sich die Planungsphase an. In dieser werden die Verantwortlichkeiten sowie die zeitliche Planung geklärt. Die erforderlichen Dokumente (u.a. Produktspezifikation, Prüfanweisung(en) sowie dazugehörige Validierung(en), ggf. Entwicklungsberichte) werden übergeben. Mit Hilfe einer Risikoanalyse und eines Gap-Assessments werden Unterschiede der beiden Labore erarbeitet und bewertet, dies kann z.B. unterschiedliches Equipment, aber auch die bewusste Entscheidung zur Verwendung gleicher Reagenzien betreffen. Die Risikoanalyse dient auch dazu, den Umfang der Transferarbeiten, die Transfer-Strategie und die einzuhaltenden Akzeptanzkriterien abzuleiten. Dieser risikobasierte Ansatz liegt auch im Fokus der USP <1224>. Im Hinblick auf die Transfer-Strategie ist die Komplexität und Kritikalität der Methode, sowie die Erfahrung und das Können der RS zu berücksichtigen, um den geeigneten Transfer-Typ (Vergleichsstudien, Co-Validierung, vollständige oder Teil-(Re-)Validierung, ggf. Verzicht auf formellen Transfer) zu wählen.

Im nächsten Schritt wird ein Transferplan erstellt. Grundsätzlich kann der Transferplan von beiden Seiten erstellt werden, aber üblicherweise ist die Erstellung durch die DS sinnvoller, da die Erfahrung mit der Methode ja auf Seiten der DS liegt. Im Transferplan werden alle zu transferierenden Methoden (Produkt-Freigabe und Stabilität, aber auch für Starting Materials, Packaging Components und Reinigungsproben) beschrieben sowie die Strategie zur Implementierung. Je nach Komplexität des Transfers kann es sinnvoll sein, einen übergeordneten Mastertransferplan zu erstellen und separat dazu für jede zu transferierende Methode ein eigenes Transferprotokoll (auch als „analytical method transfer exercise“ = AMTE bezeichnet) für den praktischen Teil des Transfers. Gemäß des Kapitels 6 des EU GMP Leitfadens 6 sollten im Transferplan u.a. folgende Inhalte beschrieben sein: die einzusetzenden Referenzstandards und Proben, sowie deren Transport- und Lagerungsbedingungen, die durchzuführenden Tests und die dazugehörenden Akzeptanzkriterien. Weitere detaillierte Vorgaben zum Inhalt finden sich auch in USP <1224> sowie in der WHO Guideline 961, Annex 7.

Nach der Genehmigung des Transferplans durch beide Seite, macht sich die RS im Rahmen von „familarization trials“ durch erste eigene Versuche mit der Methode vertraut. Sofern erforderlich, erfolgt durch die DS eine Schulung der Mitarbeiter der RS. Falls bei der RS der Wunsch nach einer grundsätzlichen Änderung der Methode besteht, muss der regulatorische Einfluss bedacht werden.

Wenn die RS mit der Durchführung der jeweiligen Methode vertraut ist, erfolgt die Durchführung der Transferexperimente, sowie sie im Plan bzw. in den AMTE-Protokollen festgelegt worden ist.

Falls die Akzeptanzkriterien erfüllt worden sind, wird üblicherweise durch die RS ein abschließender Transferbericht erstellt. In diesem werden die durchgeführten Analysen beschrieben und die Ergebnisse zusammengefasst, sowie besondere Beobachtungen und Abweichungen zum Plan aufgeführt und bewertet. Die Ergebnisse werden im Hinblick auf die zuvor definierten Akzeptanzkriterien beurteilt und in einer eindeutigen Schlussfolgerung wird bewertet, ob die RS für die transferierten Prüfverfahren qualifiziert ist und als Prüflabor für die Analysen freigegeben werden kann.

Falls die Akzeptanzkriterien nicht erfüllt werden konnten, muss die Abweichung untersucht und die Ursache identifiziert werden. Mögliche Ursachen können z.B. die Verwendung von Reagenzien unterschiedlicher Hersteller, eine unterschiedliche Probenzubereitung, eine falsche Lagerung der Probe oder auch unterschiedliche Berechnungen der Ergebnisse sein. Eine Wiederholung der Transferexperimente darf erst nach erfolgten Korrekturmaßnahmen (wie z.B. Training, adäquate Lagerung) stattfinden. Die Abweichung ist im Transferbericht anzugeben und zu bewerten.

Final wird der Transfer durch die Unterzeichnung des Transferberichts durch beide Seiten abgeschlossen.