Kalibrierung, Qualifizierung und Validierung im Labor – was ist denn das?

Geschrieben von Anindya Ghosh Roy am . Veröffentlicht in Methodenvalidierung

In unserem heutigen Blogartikel wollen wir uns mit der Kalibrierung, der Geräte- und Methodenqualifizierung und der Methodenvalidierung auseinandersetzten und diese Begriffe gegeneinander abgrenzen.

 

Kalibrierung von Geräten

In der pharmazeutischen Industrie werden analytische Instrumente (Laborgeräte) zur spezifischen Analyse von Wirkstoffen (drug substance, DS) und / oder Fertigarzneimitteln (drug product, DP) u.a. im Rahmen der Freigabeanalytik eingesetzt. Um die Qualität zu kontrollieren, wird ein regelmäßiger „Bestätigungstest“ durchgeführt, um die Eignung des Geräts für den beabsichtigten Gebrauch zu belegen. Dieser Vorgang wird Kalibrierung genannt. Er sollte nicht mit dem Systemeignungstest (system suitability test, SST) verwechselt werden, der bei jedem Mal angewendet wird, wenn die Methode ausgeführt wird. Die Kalibrierung kann als ein Vorgang erklärt werden, mit dem die korrekte Arbeitsweise und entsprechend die Leistung des Geräts sichergestellt wird. Die Leistung eines Geräts kann aufgrund vieler Gründe wie Veränderungen in der Umgebung oder Alterung der Komponenten variieren.

Leistungsunterschiede können auch bei der Wartung des Geräts oder beim Austausch seiner Komponenten augenscheinlich werden. Während der Kalibrierung wird die Leistung des Gerätes mit Hilfe eines Referenzmaterials überprüft, und falls eine Abweichung festgestellt wird, wird das Gerät auf den korrekten Wert eingestellt. Ein gutes Labor mit einem Qualitätssystem achtet darauf, diese Schwankungen unbedingt zu minimieren und wendet deshalb ein periodisches Kalibrierungsverfahren an. Dabei können die Zeiträume von täglich (wie beispielsweise bei pH-Metern) über monatlich (z.B. Waagen alle 3-6 Monate) bis zu jährlich (z.B. Photometer) variieren, abhängig davon, wie oft das Gerät verwendet und welche Kritikalität dem Gerät zugeschrieben wird. Traditionell gibt es zwei bestehende Konzepte für Kalibrierungsprozesse, aus denen Labore auswählen können:

  1. Alle Geräte werden kalibriert.
  2. Das Kalibrierungsverfahren wird nur bei Geräten angewendet, die zu physikalischen Messungen in der Lage sind und bei denen die Ausgabe eine direkte Messung eines verfolgbaren physikalischen Parameters ist. Zum Beispiel können Waagen, Spektrometer, Thermometer usw. kalibriert werden, da es Standards gibt, um die Unsicherheit der Messungen zu bestimmen. Für andere kann nur eine Leistungsüberprüfung im Labor durchgeführt werden. Zum Beispiel wird für ein HPLC-System die Leistung innerhalb eines Satzes von vorbestimmten Kriterien gehalten, um die Qualität und Konsistenz zwischen den erzeugten Daten sicherzustellen. Typische Leistungsmerkmale sind Injektorpräzision, Durchflussratengenauigkeit, Gradientengenauigkeit, Detektorreaktion usw.

Die Kalibrierung ist ein wichtiger Bestandteil eines Labors mit einem Qualitätssystem und muss gemäß einer zuvor definierten Standardarbeitsanweisung (Standard Operating Procedure, SOP) durchgeführt werden.

Ein sehr einfaches Beispiel ist die tägliche Kalibrierung eines pH-Meters, wo der pH-Wert von zwei Referenzstandardlösungen (z.B. pH 4 und 9) gemessen wird, kleine Unterschiede in den erhaltenen Werten beobachtet werden und wo abschließend eine Einstellung erfolgt, so dass dem Beispiel entsprechend 4 bzw. 9 als wahre Werte angezeigt werden.

 

Qualifizierung von (Labor-) Geräten

Die Qualifizierung von Laborgeräten (Analytical Instrument Qualification, AIQ) ist kein einstufiger Prozess, sondern eine Sammlung verschiedener Prozesse. Eine sehr gute Beschreibung findet sich im Kapitel <1058> des amerikanischen Arzneibuchs (United States Pharmacopoeia, USP). Die Gerätequalifizierung besteht hauptsächlich aus 4 Schritten:

1. Designqualifizierung (DQ)

Die Designqualifizierung (DQ) ist der dokumentierte Nachweis der Aktivitäten, die die funktionalen Spezifikationen des Gerätes sowie die Kriterien für die Auswahl des Herstellers im Hinblick auf den beabsichtigten Einsatzzweck definieren. Sie kann als die Planungsphase angesehen werden, bei der die der Anforderungen für ein bestimmtes Gerät festgelegt werden. Die DQ sollte sowohl vom Gerätehersteller / Anlagenentwickler als auch vom Anwender (also dem eigentlichen Kunden) durchgeführt werden. Der Hersteller muss das Gerät gemäß den im Lastenheft festgelegten Benutzeranforderungen (user requirements specification, URS) entwerfen und herstellen, wenn möglich in einer Umgebung kontrollierter Qualität (soll heißen: also am liebsten unter Einfluss eines Qualitätsmanagementsystems). Der Anwender dagegen kann die Auswahl des Herstellers auf Grundlage der beabsichtigten Verwendung des Geräts und der Übereinstimmung der Anforderungen an den Hersteller mit den von ihm festgelegten Anforderungen im Lastenheft rechtfertigen. Die DQ stellt sicher, dass die Geräte über alle notwendigen Funktionen verfügen, die für den beabsichtigten Zweck verwendet werden sollen. Eine DQ macht Sinn für Großgeräte oder Produktionsanlagen, für ein einfaches Mikroskop könnte es ein bisschen übertrieben sein ;-)

2. Installationsqualifikation (IQ)

Die Installationsqualifizierung (IQ) ist der dokumentierte Nachweis der Aktivitäten, die erforderlich sind, um zu belegen, dass ein Gerät wie geplant und spezifiziert geliefert wird (durch Vergleich des Lastenheftes mit der Realität), ordnungsgemäß in der gewählten Umgebung installiert wird und dass diese Umgebung auch für das Gerät geeignet ist. Die IQ ermöglicht dem Anwender die ordnungsgemäße Installation des Geräts mit direkter Unterstützung des Herstellers. Die IQ erfordert, dass der Anwender einerseits eine angemessene Arbeitsumgebung einrichtet und aufrechterhält, und ermöglicht ihm andererseits die Identifizierung von möglichen Transportschäden und / oder Abweichungen von der Bestellung. Lassen Sie uns dies anhand eines Beispiels veranschaulichen. Stellen Sie sich ein Labor vor, in dem ein neues Fluoreszenzmikroskop gekauft wurde. Während der IQ wird das Mikroskop an seinem ausgewählten Ort aufgestellt, alle Kabel werden verbunden, die Software wird installiert, alle Dokumente wie z.B. das Benutzerhandbuch werden übergeben und es wird zum ersten Mal eingeschaltet.

3. Funktionsqualifizierung (operational qualification, OQ)

Die Funktionsqualifizierung ist der dokumentierte Nachweis der Aktivitäten, die erforderlich sind, um nachzuweisen, dass ein Gerät im Allgemeinen gemäß seiner anwendungsbezogenen Spezifikation in einer definierten Umgebung funktioniert. Gemäß der USP "sollten Anwender oder qualifizierte Beauftragte diese Tests durchführen, um zu verifizieren, dass das Gerät die Hersteller- oder Benutzerspezifikationen in der Umgebung des Anwenders erfüllt. Dabei können diese Beauftragten beispielsweise Vertreter des Herstellers sein.". Es ist wichtig, das Gerät in der vom Anwender definierten Umgebung zu testen, da während des Transports und der Installation mechanische Schäden aufgetreten sein können, die die Leistung des Gerätes beeinträchtigen können. Dieser Schritt kann auch eine Erstkalibrierung und / oder eine herstellerseitige Schulung des Personals, welches mit dem neuen Gerät arbeiten wird, umfassen. In unserem Mikroskopbeispiel wird in der OQ die allgemeine Fähigkeit des Mikroskops, fluoreszierende Färbung zu visualisieren, abgeprüft. Dies kann z.B. durch das Prüfen eines Objektträgers mit fixierten, Cyber green gefärbten Zellen erfolgen. Dies ist ein unspezifischer Test, der noch mit keiner Routinemethode in Verbindung steht.

4. Leistungsqualifizierung (performance qualification, PQ)

Die Leistungsqualifizierung ist die dokumentierte Sammlung der Aktivitäten, die erforderlich sind, um nachzuweisen, dass das Gerät gemäß den vom Benutzer definierten Spezifikationen konsistent arbeitet und für den beabsichtigten Zweck auch wirklich geeignet ist. Die PQ legt Wert auf konsistente Leistung durch regelmäßige Wartung und Tests. Obwohl die PQ und die OQ sehr ähnlich erscheinen, gibt es deutliche Unterschiede zwischen den beiden. Eine PQ wird häufiger als eine OQ durchgeführt und unter ähnlichen Bedingungen wie für die spätere Routineanalytik. In unserem Beispiel wird in der PQ nun ein Routinetest wie der Comet-Assay zum Nachweis von DNA-Schäden, für den zuvor mit Silber gefärbte Proben verwendet wurden, durchgeführt und mittels Fluoreszenzfärbung unter Verwendung des neuen Mikroskops analysiert. Kann das neue Mikroskop bei einer Probe mit einem bereits bekannten DNA-Schaden (bereits mit Silberfärbung analysiert) das gleiche quantitative Ergebnis zeigen?

Andere Beispiele können Systemeignungstests sein.

 

Analytische Methodenqualifizierung (AMQ)

Analytische Methoden sind obligatorisch für die Analyse von für die Medikamentenherstellung beabsichtigten Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln. Die Qualifizierung einer Analysemethode gibt einen Hinweis auf ihre Eignung für den vorgesehenen Verwendungszweck. Dabei werden die erhaltenen Ergebnisse mit denen eines Referenzstandards verglichen und die Reproduzierbarkeit überprüft. Im Vergleich zu einer „klassischen“ Methodenvalidierung werden AMQs üblicherweise während der frühen (präklinischen) Studien während der Entwicklung eines Medikaments durchgeführt. Sie können jedoch auch später (z.B. vor einer geplanten „klassischen“ Methodenvalidierung durch z.B. eine Entwicklungsabteilung) durchgeführt werden, um erste Ideen zu bekommen, wie die Methode funktioniert.

Obwohl sowohl eine Methodenqualifizierung als auch eine Methodenvalidierung die Eignung einer Methode bescheinigt, unterscheiden sie sich in der Robustheit und der Tiefe der Studien. Qualifikationen haben im Allgemeinen einen geringeren Umfang als Validierungen, sind weniger dynamisch und häufig eine kleinere Gruppe einer größeren Validierungsinitiative. In den frühen Phasen der Entwicklung kann eine Qualifizierung eine Wahl sein, während in den späteren Phasen eine Validierung obligatorisch ist, ohne die kein Zulassungsantrag für das spätere Medikament von den Behörden akzeptiert werden wird.

Es ist möglich (nicht notwendig), dass Unternehmen sofort die Validierung einer Methode ins Auge fassen und die Qualifizierung komplett überspringen. Dies kann beispielsweise bei der Entwicklung von Generika, bei denen die chemische Äquivalenz nachgewiesen werden muss, geschehen. Aufgrund des Kostenfaktors entscheiden sich viele Unternehmen dafür, die Qualifizierung in einem frühen Stadium durchzuführen und mit der Validierung fortzufahren, sobald dies für die spätere klinische Phase oder für die Kommerzialisierung erforderlich ist.

 

Methodenvalidierung

Wie die Methodenqualifizierung ist auch die Methodenvalidierung ein Prozess, der die Eignung von eigenentwickelten Methoden für ihren beabsichtigten analytischen Einsatz bestätigt. Die durch die Validierung erhaltenen Ergebnisse werden verwendet, um die Qualität, Zuverlässigkeit und Konsistenz einer jeden analytischen Methode zu bewerten. Es gibt regulatorische Anforderungen bezüglich der zu analysierenden Parameter während der Validierung, die je nach Art der Methode unterschiedlich sein können. Die wichtigste Richtlinie ist die ICH Q2(R1). Weitere Informationen zur Methodenvalidierung finden Sie hier und hier.

Tags: Methodenvalidierung Kalibrierung Gerätequalifizierung Methodenqualifizierung

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